Handbuch Validierung in der Analytik 2e

Name: Handbuch Validierung in der Analytik 2e
Author: S Kromidas

Specificaties

Gebonden, 762 blz. | Duits

John Wiley & Sons | 2e druk, 2011

ISBN13: 9783527329380

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Juridisch :

John Wiley & Sons 2e druk, 2011 9783527329380

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Specificaties

ISBN13:9783527329380

Taal:Duits

Bindwijze:gebonden

Aantal pagina's:762

Uitgever:John Wiley & Sons

Druk:2

Inhoudsopgave

Inhaltsverzeichnis
Vorwort zur zweiten Auflage XXIII
Vorwort zur ersten Auflage XXIV
Zum Aufbau des Buches XXVII
Teil A Grundlagen
1 Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen 1 Stavros Kromidas und Janusz S. Morkowski
1.1 Einführung 1
1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung 3
1.2.1 Validierung 4
1.2.2 Verifizierung 11
1.2.3 Qualifizierung bzw. Qualifikation 11
1.2.4 Charakterisierung 13
1.2.5 Messen, Prüfen, Justieren, Kalibrieren, Eichen 14
1.3 Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode 15
1.4 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen 16
1.5 Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden 18
1.5.1 Die Charakterisierungsmethoden 19
1.5.1.1 Erste Charakterisierungsmethode: systematische Beurteilung der Faktoren, die das analytische Ergebnis beeinflussen können 20
1.5.1.2 Zweite Charakterisierungsmethode: Kalibrierung mit Referenznormalen/ Referenzmaterialien und gleichzeitige Untersuchung der Einflussgrößen 20
1.5.1.3 Dritte Charakterisierungsmethode: Vergleich der Ergebnisse, die mit einem weiteren Verfahren ermittelt wurden 21
1.5.1.4 Vierte Charakterisierungsmethode: Vergleichsmessungen zwischen Laboratorien (Laborvergleichsversuche, Ringversuche) 23
Handbuch Validierung in der Analytik, 2. überarbeitete und ergänzte Auflage. Herausgegeben von S. Kromidas.
1.5.1.5 Fünfte Charakterisierungsmethode: Geordnete Schätzung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage von Wissen und Erfahrung (Ein Schätzverfahren vom Typ B) 24
1.5.1.6 Kombination der fünf Charakterisierungsmethoden 28
1.5.1.7 Weitere Methoden vom Typ B 28
1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur 29
1.7 Freigabe von Methoden, Dokumentation 30
1.8 Schlussbemerkungen 30
2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung 33 Stavros Kromidas
2.1 Voraussetzungen 33
2.2 Dokumentation 34
2.3 Gerätequalifizierung 36
2.3.1 Das V –Modell 39
2.3.2 Empfehlungen für die Praxis 41
Teil B Die Praxis der Validierung
3 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode 43 Stavros Kromidas
4 Präzision 47 Stavros Kromidas
4.1 Definitionen und Erläuterungen 47
4.2 Präzisionsarten 50
4.2.1 Wiederholpräzision, Wiederholbarkeit (früher: Wiederholgenauigkeit) 50
4.2.2 Vergleichspräzision, Vergleichbarkeit (häufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Übertragbarkeit) 50
4.2.3 Laborpräzision oder laborinterne Vergleichspräzision 50
4.2.4 Weitere Präzisionen 50
4.3 Mess– und Methodenpräzision 52
4.4 Rechenbeispiele 52
4.4.1 Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten 52
4.4.2 Vergleich von Messwertreihen 54
4.4.3 Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhängigen Schritten bestehen 56
4.5 Angaben zur Präzision und deren Deutungsmöglichkeiten 58
4.6 Umgang mit Zahlen und Möglichkeiten zu deren Beurteilung 60
4.6.1 Ausreißertests oder Verlässlichkeitstests 61
4.6.1.1 Dixon–Test 61
4.6.1.2 Grubbs–Test 63
4.6.1.3 Henning–Test 64
4.6.1.4 Mittelwertabweichung 64
4.6.2 Trendtest nach Neumann 64
4.6.3 Ermittlung der Wiederholgrenze 65
4.6.4 F– und Cochran–Test 66
4.6.4.1 F–Test, Test auf Varianzenhomogenität 66
4.6.4.2 Cochran–Test 67
4.6.5 Zusammenfassung der Tests und abschließendes Beispiel 68
4.7 Abschließende Fragen zur Präzision 71
4.7.1 Welche Präzision kann noch akzeptiert werden? 71
4.7.1.1 Messpräzision 72
4.7.1.2 Methodenpräzision 72
4.7.2 Wie kann ich die Präzision erhöhen? 74
4.7.2.1 Was sind die Vor– und Nachteile bei großer Präzision? 75
5 Richtigkeit 77 Stavros Kromidas
5.1 Definitionen und Erläuterungen 77
5.2 Prüfung auf Richtigkeit 78
5.2.1 Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz– oder Arbeitsstandard(s) 78
5.2.1.1 Vergleich einer Probe unbekannten Gehaltes mit einem Standard bekannten Gehaltes auf Richtigkeit 78
5.2.1.2 Vergleich mehrerer Proben unterschiedlichen Gehaltes, die idealerweise den erwarteten Arbeitsbereich abdecken, mit Referenzstandardproben bekannten Gehaltes 82
5.2.2 Vergleich mit einer unabhängigen, möglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit 84
5.2.3 Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) 86
5.2.4 Elementbilanzierung 87
5.2.5 Indirekte Überprüfung über Massenbilanzen 87
5.2.6 Plausibilitätsbetrachtung 88
5.3 Messunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich 88
5.4 Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahlen und Zahlenreihen 98
5.5 Wie soll ich nun die Richtigkeit überprüfen? 99
5.5.1 Einfacher Test zum Vergleich zweier Messwertreihen 101
6 Robustheit 103 Stavros Kromidas
6.1 Definition und Erläuterungen 103
6.2 Prüfung auf Robustheit 104
6.2.1 Methodenrobustheit, Robustheit I: frühes Stadium 105
6.2.2 Verfahrensstabilität 105
6.2.2.1 Stabilität von Lösungen 105
6.2.3 Anwendbarkeit, Robustheit II 107
6.3 Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests 109
6.4 Kommentare, Hinweise 111
6.5 Robustheit in der HPLC 111
6.5.1 Vorgehen zur Überprüfung der Robustheit in der HPLC 115
7 Selektivität und Spezifität 119 Stavros Kromidas
7.1 Definitionen und Erläuterungen 119
7.2 Grundsätzliches zur Prüfung auf Selektivität 120
7.3 Prüfung auf Selektivität von bekannten Proben in der HPLC 121
7.4 Prüfung auf Selektivität in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung 121
7.4.1 Systematische Variation der Methodenparameter 121
7.5 Überprüfung der Selektivität in der HPLC Schnellmethoden 129
7.5.1 Peakbreite und Retentionszeit 129
7.5.2 Asymmetriefaktor und Peakhöhe 130
7.5.3 Asymmetriefaktor und Retentionszeit 132
7.5.4 Ableitungschromatographie 133
7.6 Zusammenfassung 134
8 Linearität 137 Stavros Kromidas
8.1 Einleitung und Definitionen 137
8.1.1 Wozu braucht man eigentlich eine Kalibrierung? 137
8.1.2 Über Linearität und Mathematik 137
8.2 Durchführung der Linearitätstests 139
8.2.1 Grundsätzliches 139
8.2.1.1 Konzentrationsbereich für den Linearitätstest 141
8.2.1.2 Arbeitsbereich der Kalibriergeraden 141
8.2.2 Prüfung auf Linearität 142
8.2.3 Beurteilung der Ergebnisse 147
8.2.3.1 Wann ist nun das Prognoseintervall klein? 148
8.2.4 Welche Methodenkenndaten/Informationen können aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? 151
8.2.4.1 Arbeitsbereich 151
8.2.4.2 Reststandardabweichung 154
8.2.4.3 Verfahrensvariationskoeffizient 156
8.2.5 Fließschema zur Kalibrierung und zur Ermittlung der Linearität 163
8.2.6 Beispiel zur Prüfung auf Linearität [40] 168
8.2.6.1 Prüfung auf Varianzenhomogenität 168
8.2.6.2 Ermittlung der Kalibrierfunktion 170
8.2.6.3 Kalibrierstrategien 175
8.2.6.4 Ermittlung der unbekannten Konzentration 177
8.2.6.5 Ausreißertest nach Huber 177
8.2.6.6 Ergebnis der Bestimmung 177
8.2.7 Eine kritische Betrachtung der Kriterien für Linearität 179
8.2.8 Gewichtete Lineare Regression 183
8.2.8.1 Anwendung 184
8.2.8.2 Varianzquotientenwichtung 184
8.2.8.3 Praxis 185
9 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate 189 Stavros Kromidas
9.1 Definitionen und Erläuterungen 189
9.2 Ermittlung der Wiederfindungsrate 190
9.2.1 Analyse von zertifizierten Referenzmaterialien 190
9.2.2 Zudosierungs– oder Aufstockungsexperimente ( spiken einer Probe) 190
9.2.3 Indirekt über die Richtigkeit 191
9.2.4 Massenbilanzierung 191
9.3 Praktische Hinweise und Bemerkungen 191
10 Nachweis–, Bestimmungs– und Erfassungsgrenze 193 Stavros Kromidas
10.1 Definitionen und Erläuterungen 193
10.2 Ermittlung der Nachweis–, Bestimmungs– und Erfassungsgrenze 195
10.3 Kommentare und Hinweise 197
10.3.1 Leerwert– und Kalibriermethode 197
10.3.2 Peak/Rausch–Verhältnis 197
10.4 Abschlussbemerkungen und Empfehlungen 198
11 Arbeitsbereich 201 Stavros Kromidas
11.1 Prozess– und Methodenfähigkeit 202
11.1.1 Definitionen und Erläuterungen 202
11.2 Beispiele 203
11.3 Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden 206
11.4 Maßnahmen bei unzureichender Methodenfähigkeit zu kleine cMK s 211
12 Häufige Fragen zur Validierung 213 Stavros Kromidas
12.1 Ermittlung der interessantesten Fragen 213
12.2 Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe 214
12.2.1 Was ist der Mindestumfang einer Validierung? 214
12.2.2 Was ist eigentlich Präzision ? 217
12.2.3 Die Zeitknappheit 223
12.2.4 Behördliche/rechtliche Anforderungen 223
12.2.5 Hilfen, Infos 225
12.2.6 Validierungsumfang als Funktion von Methode, Ziel 227
12.2.7 Sonstiges 228
12.3 Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden 229
12.3.1 Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler 229
12.3.2 Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung 236
12.3.2.1 Präzision 236
12.3.2.2 Richtigkeit 237
12.3.2.3 Robustheit 238
12.3.2.4 Systemeignungstest 238
12.3.2.5 Linearität 239
12.3.2.6 Nachweis– und Bestimmungsgrenze 240
12.3.2.7 Selektivität 240
Teil C Zur Validierung einzelner Techniken und Gebiete
13 Validierung in Spektroskopie/Spektrometrie und bei gekoppelten Methoden 245 Joachim Emmert, Gerhard Wachter und Astrid Merz
13.1 Einleitung 245
13.1.1 Spektroskopie 246
13.1.1.1 Infrarot–Spektroskopie 247
13.1.1.2 NMR–Spektroskopie 248
13.1.1.3 UV/VIS–Spektroskopie 248
13.1.1.4 Massenspektroskopie (MS) 250
13.1.2 Spektrometrie 253
13.1.2.1 UV/VIS–Spektrometrie/–Photometrie 253
13.1.2.2 Fluoreszenz–Spektroskopie/Spektrofluoro–Photometrie 255
13.2 Massenspektrometrie 257
13.2.1 Gekoppelte Methoden 258
13.2.1.1 GC/MS 258
13.2.1.2 HPLC/DAD 259
13.2.1.3 LC/MS 261
13.2.1.4 Sonderfälle: GC/FT–IR, HPLC/NMR 266
13.2.2 Prüfmaterialien und Schlussfolgerungen 266
13.3 IR– und UV/VIS–Spektroskopie 267
13.3.1 Einleitung 267
13.3.1.1 Allgemeine Regeln 268
13.3.2 Infrarot–Spektroskopie 269
13.3.2.1 Verifizierung der Wellenzahlskalierung 269
13.3.2.2 Messwertwiederholbarkeit 270
13.3.2.3 Verifizierung der geforderten spektralen Auflösung 270
13.3.2.4 Weitere Eignungsprüfungen für die IR–Spektroskopie 271
13.3.3 UV/VIS–Spektroskopie 272
13.3.3.1 Verifizierung der Wellenlängenskalierung 273
13.3.3.2 Verifizierung der photometrischen Genauigkeit 273
13.3.3.3 Verifizierung des maximal zulässigen Streulichts 274
13.3.3.4 Verifizierung des minimal zulässigen Auflösungsvermögens 274
13.3.4 Resümee und Schlussbemerkung 275
13.4 NMR–Spektroskopie 276
13.4.1 Einleitung 276
13.4.2 Validierung von NMR–Methoden 277
13.4.3 Praxisbeispiel 280
14 Validierung von Analysenverfahren mit ICP–OES 283 Siegfried Noack
14.1 Einleitung 283
14.2 Beschreibung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP–OES 284
14.2.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 284
14.2.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 284
14.2.1.2 Nicht spektrale Störungen 285
14.2.2 Untergrundermittlung 285
14.2.3 Kurzzeit– und Langzeitstabilität (Drift) 286
14.3 Optimierung methodenbedingter Leistungsmerkmale der ICP–OES 286
14.3.1 Spektrale und nicht spektrale Störungen 288
14.3.1.1 Spektrale Störungen durch Linienüberlagerungen 288
14.3.1.2 Nicht spektrale Störungen 289
14.3.2 Untergrundermittlung 289
14.3.3 Kurzzeit– und Langzeitstabilität (Drift) 290
14.3.3.1 Spülzeit zwischen den Messungen von verschiedenen Lösungen 290
14.3.3.2 Wahl der Integrationszeit 291
14.3.3.3 Trennschärfe 291
15 Statistische Methoden der Validierung Besonderheiten in der Biochemischen Analytik 293 Stefan Schömer
15.1 Ermitteln von Leistungskenndaten aus nichtlinearen Standardkurven 293
15.1.1 Nichtlineare Standardkurven Grundlegendes zur Analytik 294
15.1.2 Beispiel Elisa–Assay 295
15.1.3 Nachweisgrenze analog DIN 32645? 296
15.1.4 Grenzkennwerte für Log–Kalibrierungen 298
15.1.5 Obere Erfassungsgrenze, ULOQ Upper Limit of Detection 299
15.1.6 Numerische Ergebnisse im Vergleich 299
15.1.6.1 Ausblick 300
15.1.6.2 Weit gefasste Arbeitsbereichsgrenzen kritisch hinterfragen 300
15.1.7 Fazit: Arbeitsbereich mit Nachweisgrenze, untere/obere Erfassungsgrenze 301
16 Validierungsbeispiele aus dem mikrobiologischen Labor 303 Michael Rieth
16.1 Einleitung 303
16.2 Prüfung auf Sterilität 304
16.2.1 Validierungsplan für die Durchführung der Sterilitätsprüfung (Membranfiltration) 306
16.2.1.1 Ziel der Validierung 306
16.2.2 Beschreibung der Durchführung 306
16.2.2.1 Nährmedien 307
16.2.3 Validierungsbericht 309
16.2.3.1 Ergebnisse 309
16.3 Mikrobiologische Dichtigkeitsprüfung (Closure Integrity Test) von Primärbehältern eines aseptisch hergestellten Wirkstoffs unter
 Worst Case –Bedingungen des Verschlusssystems 310
16.3.1 Validierungsplan 310
16.3.1.1 Ziel der Validierung 310
16.3.1.2 Verantwortlichkeiten 310
16.3.1.3 Beschreibung der Materialien und Durchführung 311
16.3.1.4 Generelle Methoden 311
16.3.2 Beschreibung der Prüfflaschen und Stopfen 311
16.3.2.1 Nährmedium für die Befüllung der Injektionsflaschen 311
16.3.2.2 Medium zur Verdünnung von Keimsuspensionen zur Keimzahlbestimmung 312
16.3.3 Testmikroorganismus, Herstellung der Tauchsuspension und Keimzahlbestimmung 312
16.3.3.1 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 312
16.3.3.2 Vorbehandlung der Prüfflaschen und Stopfen 313
16.3.3.3 Nährmediumabfüllung, Verschluss und Verbördelung 313
16.4 Mikrobiologische Integritätsprüfung 313
16.4.1 Dichtigkeitsprüfung 313
16.4.2 Wachstumsprüfung nach der Dichtigkeitsprüfung 313
16.4.3 Ergebnisse 314
16.4.3.1 Folgerungen 315
16.5 Nachweis der Entpyrogenisierung (3–log–Abreicherung) 315
16.6 Qualifizierung eines Analysesystems am Beispiel Mikrotiterplattenphotometer 318
16.6.1 Qualifizierungsplan für das computergestützte System Mikrotiterplattenphotometer 318
16.6.1.1 Ziel der Qualifizierung 318
16.6.1.2 Ausgangssituation für die Qualifizierung 318
16.6.1.3 Verantwortlichkeiten 318
16.6.1.4 Beschreibung des Systems 318
16.6.2 Betrieb des computergestützten Systems 319
16.6.2.1 Systemänderungen 319
16.6.2.2 Sicherheitsmaßnahmen (Datensicherung) 319
16.6.2.3 Archivierung der Ergebnisdaten 319
16.6.2.4 Zugriffssicherheit 319
16.6.2.5 Fehlerbehandlung 319
16.6.2.6 Notbetrieb 320
16.6.2.7 Wiederanlaufverfahren 320
16.6.2.8 Fehlerprotokollierung 320
16.6.2.9 Erforderliche Dokumente und Gerätelogbücher 320
16.6.2.10 Risikobewertung des Systems 320
16.6.3 Testprogramme für die Systemeignung, Qualifizierung und Requalifizierung 321
16.6.3.1 Systemeignungstests 321
16.6.3.2 Durchführung des Flat bottom plate Tests 321
16.6.3.3 Durchführung des 3 OD Tests 321
16.6.3.4 Qualifizierungstestprogramme 321
16.6.3.5 Systemeignungstests (s. o.) und Luft–Referenztest bei 405 nm 322
16.6.3.6 Test Kinetisches Rauschen bei 405 nm 322
16.6.3.7 Test Kinetisches Rauschen bei 450 nm 322
16.6.3.8 Requalifizierungstests 322
16.6.3.9 Kalibrierung 323
16.6.4 Nachweis der korrekten Installation und Funktionalität des computergestützten Systems sowie der umgebenden Raumeinrichtung 323
16.6.5 Raumeinrichtungen 323
16.6.5.1 Raumpläne und Verwendungszweck 323
16.6.5.2 Versorgung 324
16.6.5.3 Klima 324
16.6.5.4 Maßnahmen gegen Störeinflüsse 324
16.6.5.5 Reinigungsverfahren 324
16.6.5.6 Freigabe des Systems 324
16.6.6 Qualifizierungsbericht für das System Mikrotiterplattenphotometer 324
16.6.6.1 Zusammenfassung und Bewertung der Untersuchungsergebnisse 325
16.6.6.2 Empfehlung zur Freigabe des Systems 325
16.A Anhang 325
16.A.1 Abkürzungen 325
16.A.2 Stammsammlungen 326
16.A.3 Weiterführende Literatur 327
17 Validieren einer Titrationsmethode 329 Jürgen Peters
17.1 Einleitung 329
17.2 Übersicht Validierungsmerkmale 329
17.3 Voraussetzungen für eine Titration 331
17.4 Prüfmittelüberwachung 333
17.5 Praktisches Vorgehen 338
17.6 Validieren einer Säure–Base–Titration 345
17.7 Validieren einer Karl–Fischer–Titration 349
17.8 Übertragen auf andere Beispiele 352
17.9 Zusammenfassung und Hinweise 353
18 Validierung von Software und computerisierten Analysensystemen 355 Ludwig Huber
18.1 Einleitung 355
18.2 Definition von computerisierten Systemen und Softwarekategorien 356
18.3 Softwarekategorien und Validierungsmaßnahmen 357
18.4 Übersicht einer Gesamtvalidierung 358
18.5 Der Validierungsplan 360
18.6 Erstellung der Spezifikationen 360
18.7 Qualifizierung des Herstellers 361
18.8 Installation 362
18.9 Testen des Gesamtsystems vor der Inbetriebnahme 363
18.10 Ausgeübte Softwarefunktionen und Darstellung der Ergebnisse 365
18.11 Automatischer Test des Computersystems ohne Gerätehardwaretest 366
18.12 Validierung von Anwendungsprogrammen, die vom Benutzer erstellt wurden 368
18.13 Nachträgliche Untersuchung und Validierung von existierenden Systemen 370
18.13.1 Zusammenfassung 371
19 Validierung von Computeranwendungen 373 Peter Schultze
20 Vergleich von Software–Tools zur Methodenvalidierung 379 Michael Haustein
20.1 Einleitung 379
20.2 Kurzvorstellung der Validierungswerkzeuge 381
20.2.1 VALIDAT 5.59 (im weiteren Verlauf mit Validat abgekürzt) 381
20.2.2 MVA 2.1 (im weiteren Verlauf mit MVA abgekürzt) 383
20.2.3 Chromeleon 6.80, Extension Pack: ICH Method Validation Templates
2.0 (im weiteren Verlauf mit CM EXTP abgekürzt) 383
20.3 Validierungsplanung, Dateneingabe und Programmhandhabung 384
20.3.1 Validat 384
20.3.2 MVA 386
20.3.3 CM EXTP 387
20.4 Validierungskriterien, Verfahrenskennzahlen, Bewertungsverfahren 388
20.5 Zusätzliche Optionen 394
20.6 Reporterstellung, Validierungsbericht 394
20.6.1 Validat 394
20.6.2 MVA 396
20.6.3 CM EXTP 397
20.7 Schlussbetrachtung 398
21 Validierung von chemometrischen Methoden am Beispiel multivariater Datenanalyse in der Nah–Infrarotspektroskopie 401 Michel Ulmschneider
21.1 Einleitung 401
21.2 Allgemeines zur multivariaten Datenanalyse 401
21.3 Praktisches Beispiel aus der Nah–Infrarotspektroskopie 403
21.3.1 Grundlagen 404
21.3.2 Methode 404
21.3.3 Kalibrierung und Validierung 405
21.4 Fazit 406
21.5 Regulatorische Vorgabe 406
21.6 Weiterführende Literatur 407
22 Basisvalidierung primary validation in der Normung von Analysenverfahren 409 Günter Papke
22.1 Einleitung 409
22.2 Validierungsschwerpunkt Messunsicherheit 414
22.2.1 Grundlagen 414
22.2.1.1 Was ist Messunsicherheit (Messwertunsicherheit, Messergebnisunschärfe)? 414
22.2.1.2 Problem 415
22.2.1.3 Wie ist der Weg? 415
22.2.2 Praxisbeispiele für die Anwendung des DEV–Leitfadens A 0 4 417
22.2.2.1 Beispiel für die zufällige Unsicherheit 417
22.2.2.2 Beispiel für die systematische Unsicherheit 419
22.2.2.3 Beispiel für kombinierte und erweiterte Unsicherheit 419
22.2.3 Messunsicherheit in der Normung (Analysenverfahren zu den Matrices Wasser, Boden, Schlamm, Abfall) 420
22.2.4 Messunsicherheit und Grenzwerte 420
22.3 Validierungsschwerpunkt Kalibrierung, Verfahrenskenngrößen 421
22.4 Validierschwerpunkt Novelle von ISO 13530 (DEV A60) 423
22.5 Validierungsschwerpunkt Kontrollkarten 424
22.6 Schlussbemerkungen 425
22.A Erläuterungen 426
22.A.1 Basis–Verfahrenskenngrößen aus Ringversuchen nach ISO 5725 und DIN 38402–A42 426
22.A.2 Regeln und Faustregeln für DIN–Ringversuche nach DIN 38402–A41, 42 [120, 121] 426
22.A.3 Definitionen, Berechnungsformeln für Nachweis–, Erfassungs– und Bestimmungsgrenzen nach DIN 32645 hier: Schnellschätzmethoden [115] 426
22.A.4 Außerkontrollregeln für Kontrollkarten [109, 110, 118, 119] 427
23 Validierung in der pharmazeutischen Analytik 429 Joachim Ermer und Gerd Jilge
23.1 Einleitung 429
23.2 Regulatorische Anforderungen zur analytischen Validierung 430
23.2.1 International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) 430
23.2.1.1 Spezifität 432
23.2.1.2 Linearität 433
23.2.1.3 Arbeitsbereich 433
23.2.1.4 Richtigkeit 434
23.2.1.5 Präzision 434
23.2.1.6 Nachweis– und Bestimmungsgrenze 436
23.2.1.7 Robustheit 436
23.2.1.8 Systemeignungstest 436
23.2.2 Weitere nationale Anforderungen 437
23.2.2.1 USA 437
23.2.2.2 Europa 439
23.2.3 Regulatorische Anforderungen an die Validierung während der Entwicklung (klinische Prüfungen) 439
23.2.4 Good Manufacturing Practice 440
23.3 Planung, Durchführung und Bewertung von Validierungsstudien 440
23.3.1 Spezifität 442
23.3.1.1 Spezifisch oder Selektiv? 442
23.3.1.2 Trennfaktoren 442
23.3.1.3 Peakhomogenität 444
23.3.2 Linearität und Arbeitsbereich 447
23.3.2.1 Quantifizierungsmethoden 447
23.3.2.2 Beurteilung der Linearität 451
23.3.2.3 Einpunktkalibrierung und Beurteilung des Ordinatenschnittpunkts 453
23.3.2.4 Normalisierung (100 %–Methode) 454
23.3.3 Richtigkeit 455
23.3.3.1 Vergleichsverfahren 455
23.3.3.2 Wiederfindung 455
23.3.4 Präzision 456
23.3.5 Nachweis– und Bestimmungsgrenze 459
23.3.5.1 Berechnungsmethoden 459
23.3.5.2 Reproduzierbarkeit der Bestimmungsgrenze 461
23.3.5.3 Allgemeine Bestimmungsgrenze des Prüfverfahrens 462
23.3.6 Robustheit 463
23.3.7 Systemeignungstest 464
23.3.8 Rationelle Validierung 465
23.3.8.1 Revalidierung 465
23.3.9 Validierungskonzept während der Arzneimittelentwicklung und –herstellung 466
23.3.10 Validierung als integraler Teil der Qualitätssicherung 467
24 Forderungen der ICH zur Validierung in der pharmazeutischen Industrie am Beispiel der HPLC 469 Joachim Hauswald und Gerd Jilge
24.1 Einleitung 469
24.2 Praktische Durchführung 469
24.2.1 Spezifität 469
24.2.2 Linearität 470
24.2.2.1 Wirkstoff/Hauptprodukt 470
24.2.2.2 Neben– und Abbauprodukte 471
24.2.3 Arbeitsbereich 471
24.2.4 Präzision 471
24.2.4.1 Wiederholbarkeit 471
24.2.4.2 Laborpräzision 472
24.2.4.3 Vergleichspräzision 472
24.2.5 Richtigkeit 472
24.2.5.1 Wirkstoff/Hauptprodukt und Nebenprodukte 472
24.2.6 Nachweisgrenze 473
24.2.7 Bestimmungsgrenze 473
24.2.8 Robustheit 474
24.2.9 Systemeignungstest (System Suitability Testing) 475
24.3 Dokumentation 475
24.4 Abschließende Bemerkungen 475
25 Umfang, Ablaufschema, zeitlicher Ablauf und Kosten der Validierung 477 Stavros Kromidas
25.1 Umfang einer Validierung 477
25.1.1 Der Einfluss von außen 477
25.1.2 Validierungsumfang in Abhängigkeit von dem Analysenverfahren/dem Messprinzip 479
25.1.2.1 Vorbemerkung 479
25.1.3 Validierungsumfang in Abhängigkeit vom Analysenziel 482
25.1.4 Validierungsumfang abhängig von der Häufigkeit und Wichtigkeit der Probe 483
25.1.5 Zusammenfassung 485
25.1.6 Vorgehensweise bei der Validierung 485
25.1.6.1 Fließschema und zeitlicher Ablauf 485
25.1.7 Kommentare zum Fließschema 485
25.1.7.1 Stufe 1, Vorvalidierung 485
25.1.7.2 Stufe 2, Grundvalidierung 485
25.1.7.3 Stufe 3, Anwendbarkeit 490
25.2 Kosten der Validierung und Ansätze für deren Senkung 493
25.2.1 Senkung der Validierungskosten 494
25.2.2 Fazit 500
25.2.2.1 Muss Prüfung auf Linearität immer sein? 500
25.2.2.2 Muss immer Linearität oder Proportionalität sein? 501
25.2.2.3 Muss für eine Gehaltsbestimmung immer Chromatographie sein? 502
25.2.2.4 Muss Fleiß immer sein? 502
25.2.2.5 Das Prinzip 502
25.3 Wie geht es weiter? 503
25.4 Fazit und Ausblick 506
26 Die Validierungs–Tool–Box Plädoyer für eine universelle und flexible Validierungsstrategie 511 Roman Klinkner
26.1 Vorbemerkung 511
26.2 Durchführung 512
26.3 Anwendungsbeispiel 518
27 Über die Einsatzmöglichkeit der statistischen Prozesskontrolle, SPC, in der Analytik 523 Rolf Staal
27.1 Validierung und was kommt danach? 523
27.1.1 Prozesse als Validierungsobjekte 523
27.1.1.1 Der Faktor Zeit während und nach der Validierung 524
27.1.1.2 Die Maschine 524
27.1.1.3 Die Methode 524
27.1.1.4 Das Material 525
27.1.1.5 Faktor Mensch 525
27.2 Konsequenzen das Werkzeug statistische Prozesskontrolle, SPC 525
27.3 Vorteile durch die Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 533
27.4 Schwierigkeiten bei der Anwendung der statistischen Prozesskontrolle 534
27.4.1 Variabilität des Prozesses, Variabilität des Messverfahrens 534
27.5 Analysenergebnisse an Spezifikationsgrenzen 535
27.6 Die Gefahren der Überjustierung in der Analytik und deren Beseitigung 539
27.6.1 Analysenmethoden und Six Sigma 542
27.7 Langzeitverhalten von Analysenmethoden 543
28 Prozessanalytische Technologie (PAT) und Data Mining 547 Michel Ulmschneider
28.1 Vorwort 547
28.2 Prozessanalytische Technologie 548
28.2.1 Definition 548
28.2.2 Was gab den Ansporn für die PAT? 549
28.2.3 Ursachenanalyse und Prozesssteuerung 550
28.2.4 Implementierung der PAT 550
28.2.5 Besseres Prozessverständnis durch die PAT 551
28.2.6 Von der PAT bewirkte Veränderungen bei aktuellen Anwendungen 552
28.2.7 Höherer Stellenwert der physikalischen Pharmazie und Pharmawissenschaften 553
28.3 Data Mining 554
28.3.1 Definition 554
28.3.2 Data Warehousing 555
28.3.3 Methodik des Data Mining für pharmazeutische Prozesse 556
28.3.4 Praktische Durchführung des Data Mining 557
28.3.5 Einige Anmerkungen zum Data Mining/Warnungen vor möglichen Fehlerquellen 559
28.4 Fazit 560
29 Schätzen der Messunsicherheit/Ergebnisunsicherheit 563 Stephan Küppers
29.1 Ergebnisunsicherheit eine Einleitung 563
29.2 Grundlagen 564
29.3 Beispiele 569
29.3.1 Beispiel aus der Chromatographie 569
29.3.2 Beispiel aus der Spektroskopie 571
29.3.3 Beispiel eines physikalischen Messverfahrens (Karl–Fischer–Wassertitration) 572
29.4 Zusammenfassung und Empfehlung 574
29.5 Statistische Prozesskontrolle 576
30 Ermittlung und Angabe der Messunsicherheit 579 Wolfram Bremser
30.1 Einleitung 579
30.2 Messunsicherheit wozu? (Eine Einleitung) 580
30.2.1 Messunsicherheit als alleiniges Maß für Kompatibilität 580
30.2.2 Messunsicherheit als Maß für die Güte einer Messung 581
30.2.3 Messunsicherheit und Spezifikationsgrenzen 581
30.3 Messunsicherheit und Akkreditierung 582
30.4 Messunsicherheit und Fehler in der Analytik 583
30.5 Grundlagen 584
30.6 Vorgehensweise bei der Ermittlung der Messunsicherheit 588
30.6.1 Messunsicherheit in vier Schritten 588
30.6.2 Die Schritte im Detail 590
30.6.2.1 Schritt (1): Definition der Messgröße 590
30.6.2.2 Schritt (2): Identifizierung der Unsicherheitsquellen 595
30.6.2.3 Schritt (3): Quantifizierung der Unsicherheitsbeiträge der einzelnen Quellen 596
30.6.2.4 Schritt (4): Berechnung der kombinierten Standardunsicherheit 599
30.6.2.5 Zwischenbilanz 601
30.6.3 Angabe der Messunsicherheit 602
30.6.4 Vollständigkeit des Messunsicherheitsbudgets 602
30.6.5 Softwareunterstützung 604
30.7 Messunsicherheit und Validierung 605
30.8 Beispiele 606
30.8.1 Bestimmung von BDE–Kongeneren in einer Kunststoffmatrix 608
30.9 Zusammenfassung 612
30.A Anhang 613
30.A.1 Mögliche Ursachen für zufällige und systematische Abweichungen, aus [200] 613
30.A.2 Bereiche der Analytik, für die beispielhafte Ermittlungen der Messunsicherheit auf der Internetressource [213] verfügbar sind 614
31 Trends in der Validierung 615 Michael Haustein und Manfred Neupert
31.1 Einleitung 615
31.2 Bewertung von Validierungsdaten statistische Tests vs. Akzeptanzgrenzen 615
31.3 Risikomanagement in der Analytik 617
31.4 Messunsicherheit im Qualitätskontrolllabor Abschätzung aus Validierungsdaten 620
31.4.1 Zufällige Abweichungen 621
31.4.2 Systematische Abweichungen 622
31.4.3 Kombinierte Messunsicherheit 623
31.4.4 Erweiterte Messunsicherheit 624
31.5 Computer Aided Validation (CAV) Automatisierungstrend in der Validierung 624
Anhänge 627
A1 Abkürzungen (Auswahl) 629
A2 Standardarbeitsanweisung SOP 1 18: Validierung und Ergebnisunsicherheit von Prüfverfahren 633
Roman Klinkner
A2.1 Zweck 633
A2.2 Geltungsbereich 633
A2.3 Begriffe/Abkürzungen 633
A2.4 Befugnisse und Verantwortlichkeiten 635
A2.5 Beschreibung 635
A2.5.1 Grundprinzip der Validierung 635
A2.5.2 Validierungsplanung 636
A2.5.2.1 Festlegung der Vorgaben 636
A2.5.2.2 Festlegung des Validierungsumfangs 636
A2.5.3 Validierungsdurchführung 638
A2.5.3.1 Ergebnisunsicherheit 638
A2.5.3.2 Wiederholpräzision 639
A2.5.3.3 Vergleichspräzision 639
A2.5.3.4 Qualitätsregelkarte (Kontrollkarte) 640
A2.5.3.5 Ringversuche 640
A2.5.3.6 Arbeitsbereich 640
A2.5.3.7 Linearität 641
A2.5.3.8 Wiederfindung 641
A2.5.3.9 Nachweisgrenze 642
A2.5.3.10 Bestimmungsgrenze 642
A2.5.3.11 Verfahrenskenndaten bei Kalibrierverfahren 642
A2.5.3.12 Robustheit 642
A2.5.3.13 Spezifität 644
A2.5.4 Validierungsbericht 644
A2.6 Dokumentation 645
A2.7 Hinweise und Anmerkungen 645
A2.7.1 Mitgeltende Unterlagen 645
A2.7.2 Anmerkungen 645
A2.8 Anlagen 645
A3 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen Validierung und Qualitätssicherung 647
Stravos Kromidas und Roman Klinkner
A4 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex Validierung (Auswahl) 689
A5 Register der Rechenbeispiele 691
A6 Statistische Tabellen 693
A7 Literatur 703
A8 Sachregister 711

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Handbuch Validierung in der Analytik 2e

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